張 弛
“目前，我國在肺癌診治的道路上，確實(shí)存在困境?！?/p>
前不久在美國丹弗舉行的2015年第16屆世界肺癌大會(huì)上，中、外多國腫瘤科專家就肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療等議題展開的學(xué)術(shù)交流，引發(fā)了上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任周彩存的深思。
“我國各地域間醫(yī)療水平發(fā)展不均衡，就上海地區(qū)而言，即使在上海最好的醫(yī)院，也很難讓符合條件的肺癌病人獲得精準(zhǔn)治療；其次，即使我們找到了肺癌靶點(diǎn)（由腫瘤細(xì)胞特有的基因所決定的特征性位點(diǎn)），但是能夠識(shí)別靶點(diǎn)、從而殺滅腫瘤細(xì)胞、阻止其增殖的抗腫瘤靶向藥物，從獲FDA 審批到入境使用的時(shí)間比較長；第三，目前上海醫(yī)保可納入的靶向藥物范圍有限。因此，要在肺癌診治這條漫漫長路上繼續(xù)前行，我們需要不斷作新的嘗試與探索?！?/p>
肺癌精準(zhǔn)化治療
我們有話語權(quán)
在周彩存的專家診室內(nèi)，不抽煙卻罹患肺癌的女性病患并不少見。以往，看見她們?cè)诨熀螅^發(fā)日益減少，胃腸道反應(yīng)很大，有些患者甚至抱著等死的決心消極度日，周彩存的心里是很煎熬的。
然而，長夜總會(huì)破曉，精準(zhǔn)醫(yī)療的出現(xiàn)，讓周彩存看見了黎明的曙光?！艾F(xiàn)在，我們和病人談，也和家屬談，我們?nèi)〕霾∪说姆谓M織做活檢，當(dāng)檢測結(jié)果證實(shí)肺組織確有基因突變的情況，我們就給病人做針對(duì)性的靶向治療，讓他們服用靶向藥物。那些小小的藥丸，不僅可以讓他們活得更長、活得更好、活得更有尊嚴(yán)，而且也簡化了繁瑣的治療方式，他們甚至可以重回工作崗位，把肺癌當(dāng)作慢性病來治療?！?/p>
當(dāng)下，精準(zhǔn)醫(yī)療是一個(gè)非常熱門的話題，許多人都在關(guān)注與研究。在周彩存看來，精準(zhǔn)醫(yī)療是一種極具個(gè)性化的、針對(duì)性很強(qiáng)的診治模式：根據(jù)個(gè)體腫瘤基因的改變來針對(duì)性地指導(dǎo)具體的治療方式，通過把有用的藥物，用到有效的病人身上，讓合適的病人接受合適的治療，從而提高治療療效，避免過度用藥?！胺伟┚珳?zhǔn)治療的精髓，已成為令人矚目的焦點(diǎn)！”
周彩存常常碰到這樣的肺癌患者家屬，“他們奔著‘精準(zhǔn)治療’而來，他們對(duì)我說，他們家不差錢，靶向藥盡管開，只要病人不痛苦，再大的付出都值得?！敝懿蚀婵嘈χf，“并不是所有肺癌病人都適合精準(zhǔn)治療，一定要找到腫瘤靶點(diǎn)才能針對(duì)性用藥，否則，花了錢、耽誤了治療時(shí)間、卻沒有獲得任何治療效果，腫瘤反而長大了，還出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移、腰椎轉(zhuǎn)移，甚至癱瘓，這個(gè)時(shí)候就再也沒有辦法救回來了?！?/p>
我國是肺癌高發(fā)國。在周彩存眼里，這并不是我國對(duì)于肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療有話語權(quán)的唯一原因?！拔覈鳨GFR基因突變的肺癌病患群體比較多，針對(duì)肺癌發(fā)病的現(xiàn)狀，我們很好地抓住了機(jī)會(huì)，對(duì)于EGFR這個(gè)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路作了大量的臨床研究。世界上有八項(xiàng)針對(duì)EGFR基因突變病人的臨床研究，其中四項(xiàng)都是由我們中國人主導(dǎo)和參與的。”
發(fā)現(xiàn)肺癌高危人群
是我們的迫切需求
在所有腫瘤發(fā)病率的排行榜中，肺癌始終高居榜首。肺癌在上海地區(qū)的發(fā)病年齡主要集中在70歲左右。雖然肺癌更偏好男性，但是男女之間正逐漸縮小的性別差，讓肺癌的發(fā)病態(tài)勢越發(fā)嚴(yán)峻?？諝馕廴疽约凹易暹z傳史讓不吸煙、不進(jìn)廚房的年輕女性依然有被肺癌“盯上”的可能性。
曾今，當(dāng)周彩存還是一名呼吸科醫(yī)生的時(shí)候，慢阻肺、老慢支肺氣腫病人是周彩存門診室里“?？汀?。直到上世紀(jì)80、90年代，周彩存目睹肺癌的發(fā)病人群越來越多，很多來自農(nóng)村的病人被確診為肺癌后，因無法承受痛苦的治療過程，不得不返家等死的情況，讓周彩存下定決心花大把時(shí)間和精力研究肺癌早期診斷的方法，從而提供給肺癌病人最好的治療方案，這也是周彩存職業(yè)生涯轉(zhuǎn)型的初衷。
“診斷肺癌是很容易的，做CT、穿刺、氣管鏡、EBUS都是發(fā)現(xiàn)肺癌的最佳途徑，可問題在于，在肺部腫瘤的患者群體中，只有50%能被明確為肺癌，如果說三分之一有肺部結(jié)節(jié)的病人都是肺癌人群，這一定會(huì)造成社會(huì)恐慌，所以我們迫切需要的是，把肺部有陰影但不是肺癌的病人找出來，減少社會(huì)的負(fù)擔(dān)！”結(jié)果導(dǎo)向型思維模式讓周彩存很快明晰了工作的重中之重，當(dāng)然，這也成為了引領(lǐng)腫瘤科走特色科研道路的指向標(biāo)。
通過分子分型，把潛在的疑似肺癌的病人挑出來，這是肺癌精準(zhǔn)診療的第一步，為此，周彩存傾注于肺癌驅(qū)動(dòng)基因的研究。在周彩存的眼中，如今的肺癌不是一個(gè)簡單的疾病，而是一系列疾病。如果僅從病理上進(jìn)行分類，不能獲得很好的治療效果。在這個(gè)基礎(chǔ)上，由肺癌驅(qū)動(dòng)基因來決定治療策略，可謂是大勢所趨。
驅(qū)動(dòng)基因所引導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，決定了肺癌細(xì)胞向正常細(xì)胞分化還是惡變?yōu)榘?，而癌?xì)胞的生或死，都是由驅(qū)動(dòng)基因決定的。按驅(qū)動(dòng)基因來分，肺癌可被分為EGFR基因突變、ALK 融合基因、HER2基因突變、ROS1融合基因、KRAS突變等十幾種類型，這是對(duì)于肺癌的一種分子分型。
為了尋找生長于肺部腫瘤上的驅(qū)動(dòng)基因，上海市肺科醫(yī)院建立了分子分型的檢測平臺(tái)，而建立這個(gè)平臺(tái)的目的就是為了對(duì)肺癌進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療。在檢測平臺(tái)上，通過小樣本、微小樣本、細(xì)胞樣本、血漿樣本以及胸水樣本等檢測手段，一方面使得醫(yī)生能為80%-90%的肺癌病人取出肺組織，并對(duì)其進(jìn)行活檢以及再活檢；另一方面，也可以通過對(duì)肺組織的活檢找到病人腫瘤細(xì)胞上的驅(qū)動(dòng)基因，從而對(duì)其使用靶向藥物做精準(zhǔn)治療。
值得一提的是，如果肺癌在第一次靶向治療失敗以后，當(dāng)腫瘤繼續(xù)生長，在分子分型的檢測平臺(tái)上，醫(yī)生依然可以對(duì)50%-60%的肺癌病人作肺組織再活檢，對(duì)于那些不適合或者無法耐受再活檢的患者，我們可以采用外周血進(jìn)行液體活檢，利用二代測序或者數(shù)字 PCR 等方法對(duì)患者 CfDNA（游離DNA)進(jìn)行相應(yīng)的分子標(biāo)記物檢測，從而發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為改變以及分子行為改變。從這個(gè)意義上來說，精準(zhǔn)醫(yī)療不是僅在診斷和第一次治療時(shí)“曇花一現(xiàn)”，而是貫穿于整個(gè)診、治過程。
同時(shí)，在肺癌病患群體中，被篩查出肺部陰影的有很多，如果讓每個(gè)病人都做精準(zhǔn)篩查以明確肺部腫瘤的定性，無論對(duì)于病人的身心還是醫(yī)生的工作量，都是極大的負(fù)擔(dān)。為了改變這樣的現(xiàn)狀，周彩存做了大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，有肺部結(jié)節(jié)加以CTC(循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測)結(jié)果呈陽性的病人，都是需要重點(diǎn)隨訪的對(duì)象。從有肺部結(jié)節(jié)的病人當(dāng)中挑選出高危人群來做精準(zhǔn)化篩查，這能夠很好地避免篩查的盲目性。
精準(zhǔn)醫(yī)療，讓醫(yī)生不再‘孤單’
在2011年，國際上第一項(xiàng)對(duì)比靶向藥物與化療作用于EGFR突變肺癌患者一線治療的研究OPTIMAL被登載于國際權(quán)威腫瘤雜志《Lancet Oncology》。“通過OPTIMAL臨床研究，我們發(fā)現(xiàn)，針對(duì)EGFR突變的肺癌病人，靶向治療相較化療能夠明顯延長肺癌患者的壽命，極大地提升了患者的生存質(zhì)量?！?/p>
該研究結(jié)論的提出，改變了NCCN指南。作為發(fā)表該研究成果的亞洲第一人，周彩存的名字不僅被世界同行所銘記，同時(shí)，他也為世人展示了精準(zhǔn)醫(yī)療為肺癌病患帶來的生存價(jià)值?！耙郧昂芏嗳硕颊f，治療肺癌的醫(yī)生最可憐，他們所結(jié)識(shí)的患者朋友都活不過1年?？墒峭ㄟ^精準(zhǔn)醫(yī)療，我們能夠找到靶點(diǎn)，從而進(jìn)行靶向治療，讓病人可以多活3-5年，這在以前是根本無法想象的，我們醫(yī)生也因此不再‘孤單’?！?/p>
通過OPTIMAL這項(xiàng)臨床研究指導(dǎo)的臨床實(shí)踐，周彩存為大家揭示了肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變的病人在治療上應(yīng)首選靶向藥物。然而，針對(duì)找不到驅(qū)動(dòng)基因的肺癌病患，周彩存通過大量的研究實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，通過AVASTIN（貝伐單抗）輔以化療進(jìn)行治療，可以讓病人的綜合生存率達(dá)到2年以上，這對(duì)于目前肺癌診治領(lǐng)域而言，是一個(gè)質(zhì)的飛躍。
未來，周彩存所引領(lǐng)的腫瘤科將繼續(xù)鎖定肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療，將精準(zhǔn)醫(yī)療運(yùn)用于肺癌的早期診斷以及不同階段的治療，將肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)行到底，為探索我國肺癌的診治之路尋找新的契機(jī)。
周彩存 主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任。同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤所所長、腫瘤學(xué)系主任，上海市領(lǐng)軍人才。先后主持科技部863,國家自然科學(xué)基金及上海市重大攻關(guān)課題多項(xiàng),率先開展肺癌的早期診斷，個(gè)體化內(nèi)科治療以及耐藥的機(jī)制研究。
來源：新聞晨報(bào)（上海）
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